โรงพยาบาลขอนแก่น ตั้งอยู่เลขที่ 54, 56 ถนนศรีจันทร์ ตำบลในเมือง อำเภอเมืองขอนแก่น จังหวัดขอนแก่น มีพื้นที่ 56 ไร่ 3 งาน 23.2 ตารางวา ก่อตั้งในปี พ.ศ. 2490 ขุนบำรุงรัตนบุรี ผู้ว่าราชการจังหวัดขอนแก่น และคณะกรรมการจังหวัดร่วมกับพ่อค้าประชาชน ได้จัดงานประจำปีหาเงินสบทบกองทุนสร้างโรงพยาบาล และเปิดให้บริการอย่างเป็นทางการเมื่อวันที่ 1 มกราคม พ.ศ. 2494 เริ่มจากเรือนไม้ชั้นเดียว 3 หลัง ซึ่งเป็นเรือนคนไข้ โรงครัว และโรงเก็บศพ มีแพทย์เพียง 2 คนเท่านั้น ต้องอยู่เวรวันเว้นวัน ดูแลผู้ป่วยทุกประเภทไม่มีการแยกแผนก มีการทำผ่าตัดง่าย ๆ มีเตียงผ่าตัด 2 เตียง แม้จะเป็นโรงพยาบาลที่เริ่มต้นให้บริการ แต่ได้รับความนิยมจากประชาชน ทำให้จำนวนผู้ป่วยมากกว่าจำนวนเตียงที่มี ต่อมาได้มีการก่อสร้างอาคารเพิ่มเติมเป็นอาคารชั้นเดียว และสองชั้น จำนวน 4 หลัง เพื่อรองรับผู้ป่วยที่มากขึ้น
ในช่วงปี พ.ศ. 2500 ถึง พ.ศ. 2510 ได้มีการขยายโรงพยาบาลเพื่อรองรับผู้ป่วยที่เพิ่มจำนวนขึ้นอย่างต่อเนื่อง มีแพทย์เฉพาะทางมากขึ้น จึงได้แยกแผนกเป็น สูติกรรม ศัลยกรรม อายุรกรรม และกุมารเวชกรรม แพทย์ด้านคลินิกทุกคนทำหน้าที่เป็นแพทย์เวชปฏิบัติทั่วไป ช่วยกันตรวจผู้ป่วยนอก หมุนเวียนอยู่เวร ห้องฉุกเฉินวันละ 1 คน วันหยุดราชการอยู่เวรตลอด 24 ชั่วโมง พัฒนาระบบการดมยาจากการใช้อีเทอร์ มาเป็นระบบที่ทันสมัยขึ้น สามารถทำการผ่าตัดใหญ่ปลอดภัยมากขึ้น เริ่มมีการตรวจทางห้องปฏิบัติการง่ายๆ เพื่อสนับสนุนการวินิจฉัย ต่อมามีการตรวจเพาะเชื้อ และตรวจทาง immunologyและ เริ่มมี blood bank มีการพัฒนาขีดความสามารถด้านพยาธิวิทยาทำหน้าที่ชันสูตรศพ ได้ส่งทีมแพทย์ พยาบาลเข้าร่วมปฏิบัติการทางจิตวิทยาในพื้นที่เสี่ยงภัยในช่วงที่มีการก่อการร้ายจากพรรคคอมมิวนิสต์ และเริ่มเข้าร่วมเป็นสมาชิก หน่วยแพทย์อาสาสมเด็จพระศรีนครินทราบรมราชนนี (พอ.สว.) ให้บริการผู้เจ็บป่วยในถิ่นทุรกันดาร
ช่วงปี พ.ศ. 2511 ถึง พ.ศ.2530 เริ่มพบผู้ป่วยโรคทางสมองมากขึ้นแต่ยังไม่มีเครื่องเอกซเรย์คอมพิวเตอร์ ต้องทำการตรวจด้วยการฉีดสีเข้าเส้นเลือดแดงคาร์โรติด ได้รับเครื่องอัลตราซาวด์มาใช้เป็น เครื่องแรก เปิดให้บริการสลายนิ่ว ทำให้การตรวจวินิจฉัยโรคได้ดียิ่งขึ้น เริ่มให้การดูแลรักษาผู้ป่วยศัลยกรรมช่องปากและใบหน้า องค์การความร่วมมือระหว่างประเทศรัฐบาลญี่ปุ่น (JICA) ให้การสนับสนุนรถพยาบาลฉุกเฉินพร้อมอุปกรณ์ การจัดทำสื่อประชาสัมพันธ์ต่างๆ และสนับสนุนการจัดทำระบบฐานข้อมูล trauma registry เป็นแห่งแรกของกระทรวงสาธารณสุข
ปัจจุบันได้ยกระดับเป็นโรงพยาบาลศูนย์ขนาด 1,000 เตียง ดูแลรักษาผู้ป่วยทุกสาขามีศูนย์ความเชี่ยวชาญระดับสูง 5 สาขา ได้แก่ สาขาอุบัติเหตุ สาขาทารกแรกเกิด สาขาโรคมะเร็ง สาขาโรคหัวใจ และ สาขารับบริจาคปลูกถ่ายอวัยวะ
จากวันนั้น วันเริ่มก่อตั้งโรงพยาบาล จนถึงปัจจุบันนี้ บุคลากรโรงพยาบาลขอนแก่นยังคงยึดมั่นว่า “โรงพยาบาลขอนแก่น เป็นโรงพยาบาลที่ไม่มีคำว่าเตียงเต็ม เปิดบริการตลอด 24 ชั่วโมง และเป็นที่พึ่งของประชาชน” และเรามีความเชื่อว่า
